Els astrobiòlegs busquen solucions antivirals per COVID-19.

Els astrobiòlegs sumen esforços per desenvolupar tractaments per a pacients amb COVID-19.

Els astrobiòlegs recolzats en part pel Programa NASAAstrobiologia estan aplicant la seva diversa competència al desenvolupament de tractaments per a pacients infectats per COVID-19.

L’esforç se centra al voltant de la tasca de la professora Rachel Martin a la Universitat de Califòrnia a Irvine (UC Irvine). Martin és un investigador principal amb el programa Exobiology i la seva recerca es centra en predir les propietats de les proteases que es troben en els microorganismes extremòfils a la Terra. En particular, el seu equip estudia la proteasa en microbis d’ambients molt freds. Aquests microbis poden ajudar als astrobiòlegs a comprendre com es pot viure la vida ja que sabem que pot ser capaç de sobreviure en llocs específics del Sistema Solar exterior, com els oceans subterranis de les llunes gelades.

"Si hi ha aigua líquida a Enceladus o a altres llocs del sistema solar exterior, qualsevol vida que hi hauria hi hauria en entorns molt freds", diu Martin. "Volem entendre com poden funcionar les seves proteases."

Doctor Rachel Martin,

Doctora Rachel Martin, professora de Química i Biologia Molecular i Bioquímica de la UC Irvine, i Exobiologia PI amb el Programa d’astrobiologia de la NASA.

CRÈDIT D'IMATGE: STEVE ZYLIUS, UC IRVINE.Les proteases són enzims de les cèl·lules que tallen altres proteïnes i les descomponen en trossos més petits. Aquests enzims s’utilitzen en molts processos, des de la digestió fins al manteniment cel·lular.

Les proteïnes estan constituïdes a partir de llargues cadenes d'aminoàcids, i les proteases són capaces de retallar aquestes cadenes en trossos més petits i de vegades fins als aminoàcids components. Per a l’astrobiologia, les proteases són molècules interessants perquè molts científics creuen que són universals a la vida tal com la coneixem. Segons afirma Martin, "qualsevol cosa que tingui proteïnes tingui proteases", i és difícil imaginar la vida tal com la coneixem sense proteïnes.

L’equip de Martin està recopilant proteases d’extremòfils a la Terra i prediu les seves propietats estructurals mitjançant modelatge molecular. Això permet als científics identificar quines molècules poden ser les més interessants per estudiar amb més detall mitjançant experiments de laboratori. La investigació ajudarà als astrobiòlegs a comprendre els requisits mínims per fer una proteasa funcional i com es poden adaptar aquests enzims a diferents condicions ambientals.

Astrobiologia a Virologia

A principis d’any, a mesura que la pandèmia global COVID-19 prenia impuls, UC Irvine va tancar el seu campus juntament amb altres universitats d’arreu del país. Les sales de conferències es van quedar tranquil·les mentre els estudiants i els professors van començar a refugiar-se a casa per ajudar a prevenir la propagació del virus. Només es van poder continuar les activitats relacionades amb la investigació de COVID-19.

Quan Rachel Martin va acabar la seva conferència en persona i va començar a preparar-se per tancar el seu laboratori, va començar a preguntar-se què podria fer el seu equip per ajudar a combatre el virus.

Steve Zylius, UC Irvine.

Una fotografia presa a principis d’aquest any de Marquise Crosby, estudiant de postgrau al laboratori de Martin a la UC Irvine que ara treballa en inhibidors de proteases de coronavirus.

CRÈDIT D'IMATGE: STEVE ZYLIUS, UC IRVINE.

En una cèl·lula sana, els gens que expliquen a la cèl·lula com es fan proteïnes específiques estan escrits en un ADN situat al nucli de la cèl·lula. Aquests gens es transcriuen en ARN, que surt del nucli i es dirigeix ​​a una altra peça de maquinària cel·lular anomenada ribosoma.

"El ribosoma és com una petita impressora 3-D per fabricar proteïnes funcionals", explica Martin. "Fa enzims ... fa de totes les proteïnes estructurals que necessiten les nostres cèl·lules."

Els coronavirus porten ARN que imita l'ARN de la cèl·lula i el virus es fa càrrec de maquinària cel·lular per convertir el seu ARN en la poli-proteïna. A continuació, la proteasa es desplaça per trossejar la poli-proteïna en peces més petites que formen les proteïnes víriques. Si podeu impedir que la proteïna principal del virus empalmegi la poli-proteïna en proteïnes víriques funcionals, podeu aturar el virus mort a les seves petjades. Sense una proteasa, el virus només produeix una poli-proteïna no funcional i llarga, que és degradada per la cèl·lula.

"És com un" PAC-MAN "amb boca", explica Martin. "Si podem enganxar alguna cosa a la boca, aleshores no pot fer la seva feina."

Aquesta estratègia ha tingut un gran èxit en el tractament d’altres infeccions víriques, inclosos els virus d’immunodeficiència humana (VIH). És important tenir en compte que el VIH i el SARS-CoV-2 són virus molt diferents, el que significa que és poc probable que fàrmacs com els inhibidors de la proteasa del VIH i la profilaxi pre-exposició (PrEP) protegeixin les persones que formen COVID-19. Això vol dir que s’han de desenvolupar agents terapèutics específics.

"Quan COVID-19 va xocar, estava pensant" què podem fer per aportar alguna cosa? " diu Martin. "El que tenia més sentit era treballar en la principal proteasa del virus".

Martin va parlar amb els companys de la UC Irvine per desenvolupar un pla d’acció i se li va poder reobrir el seu laboratori.

"El meu laboratori va estar tancat aproximadament una setmana", explica Martin, "Però vam ser un dels primers laboratoris en tornar i començar a treballar a COVID-19, almenys fora de la Facultat de Medicina."

El laboratori de Martin va poder passar de la investigació destinada originalment a estudiar extremòfils a buscar mutacions en la proteasa principal del SARS-CoV2.

"En lloc de mirar diferents proteïnes dels extremòfils, estem predint estructures de variants d'aquesta proteasa principal", diu Martin. “Pensar en astrobiologia és una cosa, en termes de definir els paràmetres mínims de la vida. En molts sentits, mirar una proteasa viral és coherent amb l’esperit del nostre treball original ”.

Marc Sprague.

Una foto presa a principis d’aquest any de Marc Sprague-Piercy, un estudiant graduat al laboratori de Martin de la UC Irvine que ara treballa en inhibidors de la proteasa coronavirus.

CRÈDIT D'IMATGE: STEVE ZYLIUS, UC IRVINE.Igual que amb el seu treball extremòfil, l'equip està utilitzant tècniques de modelatge molecular per seleccionar els objectius de proteïnes més importants per examinar-los amb més detall mitjançant experiments de laboratori. Són capaços de modelar les estructures de la proteasa i identificar àrees de la molècula que podrien ser objectius de les drogues per fer-la inactiva.

És important destacar que l’equip també està vigilant diàriament les mutacions del virus. Fins ara, s’estan registrant al voltant de dues mutacions al dia a mesura que arriben dades d’arreu del món.

"Estem modelant cada mutant d'aquesta proteasa principal tal com es va descobrir a la clínica", diu Martin. "Això ajuda a identificar els membres finals de l'espectre de mutants."

Es seleccionen fàrmacs contra tots els mutants i no només amb la seqüència de referència original per virus. Aquest enfocament únic permet a l'equip de buscar quins medicaments poden ser àmpliament efectius per a tractaments, fins i tot quan el virus muta amb el pas del temps.

Els fàrmacs inhibidors de proteases actuen per reduir la càrrega viral en pacients després de la infecció, cosa que fa que els símptomes siguin menys greus. És important subratllar que els medicaments inhibidors de la proteasa s'utilitzen després de la infecció i no són una vacuna per protegir-se contra la infecció. Les vacunes funcionen per primar el sistema immune abans de l’exposició a un patogen. Les vacunes animen el sistema immune a produir anticossos que protegeixin una persona abans de l’exposició. Els inhibidors de proteases ajuden a reduir la càrrega viral després que una persona hagi estat infectada. Els medicaments inhibidors de proteases seran importants en el tractament de les persones infectades pel virus, ajudant els pacients a recuperar-se fins que estigui disponible una vacuna.

Un gran esforç

La pandèmia actual també significa que calen mesures addicionals al laboratori de Martin per garantir la seguretat del personal. Si bé la instal·lació solia acollir prop de vuit investigadors alhora, ara només se’ls permet treballar dos a l’uníson. Una rotació estricta de programació assegura que aquest és el cas, i les marques a terra ajuden a recordar als investigadors del laboratori que es mantinguin a una distància segura les unes de les altres. S'han manllevat equips addicionals d'altres laboratoris tancats actualment perquè cada investigador pugui designar un equip amb el qual només entren en contacte mentre treballen. L'equip en conjunt només es pot reunir pràcticament a través del web per parlar de progrés.

Ha estat un procés per acostumar-s'hi, però fins ara ha funcionat bé", afirma Martin

Les simulacions de Dinàmica Molecular (MD) són una eina important utilitzada per l'equip. Aquesta tècnica permet als investigadors simular proteïnes, comprendre el seu funcionament i dissenyar inhibidors abans que comenci el treball al laboratori.

CRÈDIT D'IMATGES: CARTER BUTTS, UC IRVINE.

Ha estat un procés que s’hi va acostumant, però fins ara ha funcionat bé ”, afirma Martin.

El laboratori de Martin, a la UC Irvine, es va obrir a mitjans de març i el projecte va guanyar impuls ràpidament. El treball ara implica un gran consorci d’investigadors, tant a UC Irvine com a tot el món.

El professor Carter Butts de la UC Irvine, també investigador per a l'exobiologia, ofereix competències en tècniques computacionals i estadístiques. El professor Douglas Tobias també s'uneix a l'esforç de modelatge del departament de química de la UC Irvine. El seu treball proporciona detalls sobre les molècules mitjançant simulacions, mentre que Martin caracteritza biofísicament les proteïnes.

Els descobriments que fa l’equip són després utilitzats per químics orgànics per fabricar els fàrmacs al laboratori. El professor Vy Dong (UC Irvine) lidera l’esforç per produir el primer conjunt d’inhibidors de proteases a provar. Vuit laboratoris d’UCI s’utilitzaran per al treball de química sintètica, i l’equip ara s’està coordinant amb altres grups de recerca d’arreu del món per tal que es puguin produir molècules a gran escala sense duplicar esforços.

Mentre s'estan estudiant els inhibidors de la proteasa, la professora Jennifer Prescher (UC Irvine) i el seu equip realitzen proves essencials per assegurar-se que els inhibidors no tinguin cap efecte advers sobre les cèl·lules humanes. És imprescindible assegurar-nos que un inhibidor que disminueixi la proteasa vírica no tanca també les proteases humanes que les nostres cèl·lules necessiten funcionar.

"Aquesta ha estat una experiència absolutament única per a mi", afirma Martin. “Normalment, si es volia iniciar una gran col·laboració amb un conjunt de grups de recerca, es trigarà molt. En aquest cas, hem ajuntat això aproximadament en sis setmanes. A mi m’ha estat molt inspirador veure com científics de la UCI i d’arreu del món s’han unit per treballar sobre aquest problema. "

Enllaços relacionats:

Ajuda als astrobiòlegs a Geòrgia COVID-19 Test Initiative

Els astrobiòlegs ajuden a la lluita contra el coronavirus

Resposta de la NASA al coronavirus (nasa.gov)

Projecte de recerca antiviral de la facultat de química (UC Irvine).

SciTechDaily Doctora: Rachel Martin,

Doctora Rachel Martin, professora de Química i Biologia Molecular i Bioquímica de la UC Irvine, i Exobiologia PI amb el Programa d’astrobiologia de la NASA. Crèdit: Steve Zylius, UC Irvine..